Sie entspringt in den Rätischen Alpen auf dem Sattel der Reschenscheideck (1.525 m) in Tirol, welcher ihr Stromgebiet von dem des Inn scheidet, durchfließt den Reschensee (1.482 m über NN) und gelangt mit raschem Gefälle auf die Malser Heide und die ebene Talsohle von Glurns. Sie fließt ostwärts weiter durch den Vinschgau, passiert Meran und Bozen. In der Nähe Bozens fließt ihr der Eisack zu und ab hier abwärts ist sie namensgebend für das Etschland. In der Nähe Roveretos passiert sie eine Stromenge, kurz vor Verona durchfließt sie eine Klause. Nach Verona fließt die Etsch in einer Ebene, die flachen Ufer werden nun sumpfig, der Strom selbst schlammig und träge. Der Unterlauf der Etsch ist vielfach mit dem Mündungsgebiet des Po verbunden.

Ein Arm der Etsch zweigt bei Legnano nach Süden zu dem Tartaro ab und mündet in den Valli Grandi in diesen, ein weiterer Arm verzweigt oberhalb von Castelbaldo nach Süden und fließt als Canale Bianco nach Osten, ist mit dem Po Grande verbunden und fließt schließlich in den Po di Levante. Ein dritter Arm, der Naviglio Adigetto, zweigt bei Badia nach Südosten ab und fließt in dem Podelta diesem zu.

Die Etsch selbst mündet bei Porto Fossoneins Adriatische Meer und begrenzt das Podelta nach Norden.

Die Etsch hat eine Länge von 415 km, 220 davon verlaufen in Südtirol. Ab der Eisackmündung ist der Fluss auf einer Länge von 297 km schiffbar, hier weist er eine Breite von 78 m auf. Bei Verona sind es schon 120 m und weiter unten ist der Hauptarm etwa 260 m breit, die Tiefe des Flusses liegt meist zwischen drei und fünf Metern. Der Höhenunterschied, den sie von der Quelle bis Mals zurücklegt liegt bei 630 m, weiter bis Meran sind es nochmals 279 m. Bis Legnago liegt ihr Gefälle zwischen 1:510 und 1:1.200, in dem Unterlauf in der Ebene zwischen 1:6 Tausend und 1:12.000.

Das Etschtal war von jeher ein wichtiger Weg für Völkerwanderungen und Eroberungszüge (Cimbern). Heute verläuft vom Brennerpass kommend über den Eisack eine Eisenbahnlinie ab Bozen in dem oberen Etschtal, eine Eisenbahnlinie führt der Etsch entlang nach Bozen und führt bis Verona neben der Etsch. Den selben Verlauf nimmt die vom Brenner ausgehende Fernstraße nach Nord- und Mittelitalien, eine weitere Fernstraße über den Reschenpass verläuft ab der Paßhöhe in dem Zuge der Etsch.